Dr. Molnár László:

Az agy vérkeringési zavarainak kezelése
idõskorban gyógyszerkombinációval


Bevezetés

Az ischaemiás agykárosodás - az agylágyulás - kialakulásában rendkívül comp-lex folyamatok vesznek 
részt, számos tényezõ játszik szerepet a pathomechanismusban. A közlemény - amelybõl a táblázat 
származik - 1993-ban jelent meg, a felsoroltakon kívül még jónéhányat említ, amelyeknek azonban nem 
tulajdonít elsõrendû jelentõséget. Az utolsó két évben további részletek váltak ismertté. Az NIH stroke-
csoportjában dolgozó szerzõk véleménye szerint egyetlen tényezõ sem lehet döntõ. Közülük egy vagy 
néhány elindítja a folyamatot és activálja a többit, amelyek kaszkád-szerûen következnek egymás után, 
esetleg egyidejûleg alakulnak ki és fejtik ki kóros, károsító hatásukat. 
Megkíséreltem felvázolni a folyamatokat és idõrendjüket, amint követik egymást. Az elképzelés 
logikusnak tûnik, de egyáltalán nem bizonyos, hogy a valóságot fejezi ki. A kóros jelenségek idõrendjét és 
irányát Brown mozgáshoz hasonlítják, azaz kiszámíthatatlan. Ez lehet a magyarázata a therapiás 
próbálgatások eddigi sikertelenségének. Egyidejûleg ugyanis aligha lehet a kórfolyamatban szereplõ - már 
ismertté vált - tényezõ hatásának kialakulását megakadályozni. 
Állatkísérletekben egy-egy anyag jelentõségét vizsgálták, hogy eldöntsék, van-e ischaemiában 
“cerebroprotectiv” hatása. A legtöbb vizsgált anyagról kiderült, hogy rendelkezik ilyen hatással, minden 
bizonnyal mert valamely részfolyamatot gátolta, megakadályozva a következõ kaszkádok kialakulását. 
Munkatársaimmal - Hegedûs professzornõvel és Fekete tanár úrral - úgy véltük, hogy olyan complex 
folyamatot, mint a cerebralis ischaemia, csak gyógy-szerkombinációval lehetséges racionálisan kezelni. 
Az agylágyulás kialakulásában szereplõ két döntõ mozzanatot pontosan ismerünk. Az egyik az áramlás 
csökkenése - emiatt oxygén- és glukóz-hiány - a másik a sejt-halálhoz vezetõ “végsõ közös út”. 

1979 óta ismert, és azóta egyre bizonyosabbá vált, hogy a sejthalált, az agynecrosist, calcium sejtekbe 
áramlása okozza. A calcium áramlását az ingerlõ aminosavak (glutamát, glycin és aspartát), fõleg a 
glutamát felszaporodása teszi lehetõvé. 
A glutamát a gyors ingerület-átvitel transmittere. Igen bõséges mennyiségben van a központi 
idegrendszerben. Bõségesen találhatók glutamát rceptorok is, elsõsorban postynapticusan. Ha a glutamát 
felszaporodik, calcium-csatornákat nyit meg, amelyeken át calciumáramolhat a sejtek belsejébe. 
A glutamát a praesynapticus neuronok végzõdéseiben lévõ vesiculumokban gyûlik össze, innen kerülhet 
a synapticus résbe. Ha felszabadulás után carrierek révén visszajut a neuronokba és fõként glia-sejtekbe, 
glutamin-synthetase glutaminná, majd a praesynapticus renuronba, a phosphát-activált glutaminase 
glutamáttá alakítja. 
A glutamát receptoroknak 4 fõ fajtáját - és számos alfajtáját - tudták eddig biztosan megkülönböztetni. 3 
közülük ion-csatornákkal képez mûködési egységet (ionotrop receptorok). Ezek az N-methyl-D-aspartát 
(NMDA), az alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxasole-propionsav (AMPA), és a kainát receptorok. 
Elnevezésük pharmakologiai jellegükbõl fejthetõ meg, abból, hogy milyen anyagokkal ingerelhetõk. A 4. a 
metabotrop glutamát receptor, amelynek ingerlése inositol-1,4,5-triphosphát (IP3) mennyiségét növeli és az 
intracellularis calciumot mobilizálja. 
A calcium-csatornáknak is 4 fõ- és ugyancsak több altypusát írták le. A 4 fõ-typus a T-, az N-, az L- és a 
P-typus. A typusok megkülönböztetése localisatiójuk és aszerint történt, hogy milyen anyagokkal zárhatók el 
(blockolhatók). Az L- és a T-typus minden szervben, az N-typus valószínûleg csak a központi 
idegrendszerben, praesynapticus  localisatióban található. Valószínû, hogy a P-typus is fõként idegi 
képletekben (ganglionok) fordul elõ, de tüdõ carcinomában is megtalálták. Az L-typusú calcium csatorna 
dihydropyridin származékokkal, a T-typusú flunarizinnel, a P-typusú polyaminokkal, az N-typusú 
különbözõ toxinokkal blockolható. 
A calcium csatornákat physiológiailag is lehet jellemezni. Ebbõl a szempontból két csoportjuk 
különböztethetõ meg: 1. a potential sensitív és 2. a receptor mûködésétõl függõ (receptor operated) 
csatornák. 
A potential sensitív csatornák akkor nyílnak meg, ha a neuronok depolari-zálódnak. Ilyenkor a 
csatornából, amelyet normális membrán-potential mellett Mg2 + zár el, a Mg2+ kilökõdik és akadály nélkül 
nagy mennyiségben áramolhat calcium a sejtekbe. 
Receptor operated csatornák létezését bizonyítja, hogy feszültség változás nélkül is megállapítható 
calcium fokozott áramlása a sejtekbe, ha a receptorokat agonistákkal ingereljük. 
A glutamát receptorok mindegyike (NMDA, AMPA, kainát, tehát az un. ionotrop receptorok) szerepet 
játszhat calcium csatornák megnyitásában, legnagyobb jelentõséget mégis az NMDA receptoroknak 
tulajdonítanak, mert a calciumnak ehhez a receptorhoz van különös affinitása. 

Anyag és módszerek

A fentiek ismeretében terveztük meg kísérleteinket. Elõadásomban u.is állatkísérletekben gyûjtött 
tapasztalatainkról szeretnék számot adni. A vizsgálatokat nyulakon végeztük, mert a kis állatok közül a 
nyúlnak van az emberéhez hasonló cerebralis érrendszere. Az agy fõ ellátó ateriája, u.úgy, mint emberen, 
az a. cerebri media. Nincs rete mirabiléje. A kísérletek összesen 241, i.p. adott chloralos-zal (50 mg/kg) és 
urethannal (0.5/kg) altatott állaton történtek. 
Ischaemiát az a. carotis internán át az a. cerebri mediába fecskendezett 0.25-0.30 mm átmérõ 
ezüstgolyóval idéztünk elõ. A golyó az a. cerebri mediát elsõ elágazódásának pontjába zárja el. 
Kontrollként 30 embolizált, de nem kezelt állat szerepelt. Embolizálás után 5 óra hosszat hagytuk életben az 
állatokat (a necrosis 3-4 óra alatt alakul ki), majd kivéreztetéssel megöltük õket. Az agyat a koponyából 
kivettük, formalinban fixáltuk szövettani vizsgálat céljából. 
A táblázatban felsorolt gyógyszerek hatásosságának értékelése a szövettani metszeken talált károsodás 
mértéke alapján történt. Egyértelmûen elfogadhatónak a szakirodalom u.is csak ezt fogadja el. 
Két kísérlet-sorozatot végeztünk. Az elsõben a felsorolt gyógyszerek mindegyikének a hatását vizsgáltuk 
140 állaton. A leghatásosabbnak talált gyógysze-reket, gyógyszer-kombinációkat a második sorozatban 
részletesebben tanulmá-nyozzuk. Két gyógyszer-kombinációt találtunk igazán hatásosnak, azaz 
cerebroprotektívnek ischaemiában. A physostigmin+papverin és a nimodipin+memantin kombinációt. 

Eredmények

Elõadásomban az embolizálás következményét és az általunk használt gyógy-szer-kombináció hatását 
néhány densitometriás képen szeretném demonstrálni. Most csak a nimodipin+memantin kezelés hatásáról 
szeretnék beszámolni. 
A nimodipin+memantin adása akkor is hatásos, azaz cerebroprotectív, ha 1 órával az embolizálás után 
adjuk. Ennek magyarázata az, hogy a mementin az NMDA glutamát receptor vezérelt, a nomidipin pedig a 
feszültség-függõ calcium csatornákat, vagy legalábbis az L-typusú csatornákat, egyidejûleg gátolja. A 
memantin, amint in vitro kísérletben igazolták, az NMDA receptor activálása után 1-4 órával is meggátolja a 
glutamát toxicus hatásának érvényre jutását. Néhány kísérletben, amelyek realitását igazolnunk kell, úgy 
tapasztaltuk, hogy a hatás 24 óra múlva is megfigyelhetõ. Az u.n. maturációs folyamat kialakulása is 
meggátolható. 
A szövettani, ill. densitometriás képek statisztikai értékelése ANOWA-val (one way analysis of variance) 
és többszörös összehasonlító teszttel történt. 
A kísérletek, a megfigyelések jelentõségét abban látjuk, hogy olyan gyógysze-reket, olyan gyógyszer-
kombinációt találtunk, amelyek betegeknek is adhatók súlyosabb mellékhatás nélkül, azaz a “therápiás 
indexük” jó. 

Következtetés

Az elmondottak alapján nyugodt lelkiismerettel ajánljuk cerebrovascularis betegek kezelésére 
memantine+nimodipine lassú infusióban történõ adását, idõs korban is. Nagyon valószínûnek tartjuk, hogy 
átmeneti ischaemiás rosszullét után is, a stroke kialakulásának megelõzésére is alkalmas ez a kezelés.

Elõadások 1995.